tg-cbmass-20121025

Különös módon az intelligens tervezés hívei ritkán (esetleg soha sem?) hozakodnak elő immunológiai példákkal hitük igazolására, pedig az immunrendszerben is történnek ám csuda dolgok. Aki már rakott be véletlenül elemet fordítva a helyére, tudja, hogy érdemes emlékezni a polaritásra. De ki gondolta volna, hogy erre immunsejtjeink is képesek?

Immunrendszerünk T és B sejtjei (limfociták) nagy specificitással képesek kórokozók fehérjéit felismerni és a szervezetből eltávolítani. A limfociták az egyszer látott fehérjéket megjegyzik, így egy következő alkalommal sokkal gyorsabban és hatékonyabban képesek reagálni. A jelenség neve immunológiai memória, ezen alapul a csecsemők rutinszerü immunizálása (pl. kanyaró vagy rubeola ellen), ami élethosszig tartó védelmet biztosít.

A kórokozókból (baktérium, vírus) származó fehérjéket (antigének) speciális ún. antigén-prezentáló sejtek (pl. dendritikus sejtek) mutatják be a T sejtek számára. Az antigén felismerés több membránfehérje koordinált kölcsönhatása által kialakított immunológiai szinapszisban történik. Az ily módon aktiválódott T sejtek egyrészt osztódással nagy számú, magukhoz hasonló specificitású effektor T sejtet hoznak létre, amelyek rövid életüek és képesek hatékonyan elpusztítani a kórokozót. Ugyanakkor hosszú életü memória T sejtek is keletkeznek, amik az éveken át tartó védelmet biztosítják.

A memória kialakulása az immunológia egyik izgalmas kérdése. Elméletileg ugyanis többféle variáció is elképzelhető: az effektor T sejtek egy része osztódással memória T sejteket hozhat létre vagy egy bevégzett immunválasz után fennmaradó effektor T sejtek tovább differenciálódhatnak memória T sejtekké. Mintegy egy éve a Science-ben publikált cikk ezekkel szemben azt a teóriát erősíti, miszerint az effektor és memória sejtek a T sejt aktivációt követő egyenlőtlen (aszimetrikus) sejtosztódással alakulnak ki. Az elmélet szerint az osztódás menetét a membránfehérjék T sejt aktiváció alatti aszimetrikus eloszlása miatt kialakuló polaritás határozza meg: az immunológiai szinapszis oldalán létrejövő utódsejtből effektor sejt lesz, az ellenkező oldalán pedig memória T sejt. A kísérletekben a kutatók olyan T sejteket használtak, amelyek csupán egy baktériumot (Listeria monocytogenes) ismernek fel. A sejteket festékkel töltötték fel, majd Listeria-val fertőzött egerekbe injektálták. Ha egy ilyen jelölt sejt osztódik, a festék az utódsejtekben a felére hígul. Ily módon pontosan követhető, hogy a beinjektált populáció hányszor osztódott. Az egyik, az immunológiai szinapszis kialakításában szerepet játszó molekula, a CD8. A csupán egyszer osztódott sejtek között két alpopulációt találtak: egy CD8-t magasan és alacsonyan expresszálót. A CD8 magas T sejtek egyéb tulajdonságaik alapján inkább effektor T sejtekre emlékeztettek, míg a CD8 alacsony populáció memória T sejtekre. Funkcionális bizonyíték gyanánt megmutatták, hogy izolált CD8 magas illetve CD8 alacsony T sejt populációkat újból egerekbe injektálva csak a CD8 alacsony populáció volt képes hosszantartó védelmet biztosítani Listeria fertőzés ellen. Ezen eredmények azt az elméletet erősítik, miszerint az effektor- és memória T sejtek egyidőben, aszimetrikus osztódással jönnek létre.

Egy bökkenő azért van a dologban: a valóságban a T sejt és az antigén-prezentáló sejt kapcsolata általában hamarabb megszakad, mielőtt az első T sejtosztódás bekövetkezne (ami akár 2 nappal később történik). Hogyan emlékszik akkor mégis a T sejt az aktiváció során kialakult polaritásra? A problémára frappáns megoldást kínál egy új, a Cell-ben nemrég megjelent cikk. Eszerint a polaritást hordozó információ megőrzéséért a Crtam és Scribble nevü fehérjék felelnek. Az immunológiai szinapszis felbomlása után, az abban résztvevő molekulák a sejten belül, speciális kompartmentekbe kerülnek és ott tárolódnak. Crtam és Scribble, amellett, hogy megvédi ezeket a kompartmenteket a lebomlástól, gondoskodik arról, hogy a későbbi aszimetrikus osztódás során ezek a molekulák specifikusan csak az egyik utódsejtbe kerüljenek. Így, bár az aszimetrikus osztódás térben is időben is távol történik a T sejt aktivációtól, az eszes T sejt mégis emlékszik az ott és akkor kialakult polaritásra.

Az aszimetrikus sejtosztódás kritikus folyamat bármely többsejtü élőlény fejlődése során, valamint a felnőtt egyed őssejtjeinek fenntartásában, ezért a folyamat tanulmányozása eddig főként a fejlődésbiológusok terepe volt. Egyenlőre úgy tünik, hogy a fontosabb molekuláris szereplők a T sejtek esetében is ugyanazok. Itt az ideje azonban hogy az immunológusok is beleássák magukat a részletekbe, hiszen jól tudjuk ki lakozik ott.

J.T.Chang et al. (2007) Asymmetric T Lymphocyte Division in the Initiation of Adaptive Immune Responses. Science 23 March 2007: 1687-1691.

Yeh JH, Sidhu SS, Chan AC. (2008) Regulation of a late phase of T cell polarity and effector functions by Crtam. Cell Mar 7;132(5):846-59

Aurea mediocritas, azaz az arany középút - a horatiusi mondást a Cell legújabb számában egy francia csoport igazolta az immunrendszer egyik érdekes jelenségének, a cross-prezentációnak a vizsgálata során.

Minden élő sejt folyamatosan bemutat, azaz belső fehérjéit egy speciális MHC I molekulán prezentálja. Ezeket a fehérvérsejtek egy csoportja, az ölő T-sejtek ellenőrzik, akik amint a bemutatott fehérjeszakasz alapján vírusfertőzött vagy rákos sejteket észlelnek, elpusztítják azokat. Léteznek professzionális prezentáló sejtek is, például a dendritikus sejtek, ezek sejten kívüli fehérjéket vesznek fel, a sejten belül átalakítják ezeket, majd egy ún. MHC II molekulán segítő T-sejteknek mutatják be őket. A segítő T-sejtek ezután gyakorlatilag levezénylik az ezt követő immunválaszt, többek közt az ölő T-sejtek aktivitását is szabályozva.

A szabály tehát az, hogy belső, azaz saját fehérjék nem kerülnek bemutatásra MHC II molekulán, míg a külső fehérjék csak MHC II-n prezentálódnak. Mint minden szabályt, ezt is erősíti egy kivétel, ezt hívják cross-prezentációnak. Ezen, részleteiben még kevéssé ismert folyamat során professzionális prezentáló sejtek kívülről felvett fehérjéket mutatnak be MHC-I molekulákon, ezáltal ölő T-sejteket aktiválva. A folyamatnak tumorok és olyan vírusok elleni védekezésben van szerepe, amik a professzionális prezentáló sejteket nem fertőzik meg.

A jelen cikk egy lépéssel közelebb visz minket a cross-prezentáció megértéséhez. Az immunrendszer sejtjei a kórokozókat normális körülmények között bekebelezik, amik így egy sejten belüli hólyagocskába (fagoszóma) kerülnek. A fagoszóma pH-ja egy rövid lúgos szakasz után erősen savassá válik, a membránban ülő V-ATP-áz nevű fehérjének köszönhetően, emiatt a fehérjéket az emésztő enzimek gyorsan alkotóelemeikre bontják. A cross-prezentáció során azonban szükség van minimális méretű fehérjeszakaszok megőrzésére, egyébként nem történhet meg a felismerés a T-sejtek által. Különböző genetikailag módosított egértörzseken végzett kísérletek során most kiderült, hogy dendritikus sejtekben, amelyek képesek cross-prezentációra, a fagoszómák lúgosodását okozó NOX2 fehérje jóval aktívabb, így a pH nem csökken le annyira. Ennek az a következménye, hogy a fehérjék csak részlegesen bomlanak le és az így megmaradó megfelelő hosszúságú szakaszok elegendő specificitást biztosítanak a T-sejtek által való felismeréshez.

A kutatók olyan egerekből származó dendritikus sejteket vizsgáltak, amelyekből hiányzik egy gp91phox nevű fehérje, aminek hiányában a NOX2 molekulakomplex nem működik rendesen. Ezek a sejtek sokkal gyengébben aktiválták a T sejteket, mint a normális dendritikus sejtek. A lebontás és a prezentálás közötti kényes egyensúlyt tehát két enzim szabályozza a fagoszóma pH-jának módosítása által. Ez az első bizonyítéka annak, hogy a túlzott fehérje lebontás hátrányos lehet az immunválasz szempontjából.