tg-cbmass-20121025

Alig néhány hónapja a magyarországi sajtóban is figyelmet kapott az a balul sikerült brit gyógyszerkisérlet, ahol a német TeGenero cég új termékét, a TGN1412-t próbálták (volna) ki önkénteseken. Annak ellenére, hogy a szer remekül működött állatmodellekben és az óvatosságból a majmokon tesztelt adag töredékét adták be az alanyoknak, hat önkéntest perceken belül sürgős kezelésben kellett részesiteni, közülük négynek az állapota kritikus volt.
A kérdés adottnak látszott: mit szúrt el a vállalat, történt-e hiba a kórházban használt gyógyszerminták előállitásakor? A válasz meglepő lehet: elképzelhető, hogy a vállalat semmit nem szúrt el, abból a szempontból, hogy hűen követte az előirásokat - a tragédia lehetősége egyszerűen a tesztelési rendszerbe volt kódolva, szinte kikerülhetetlenül. Legalább is erre utal két frissen megjelent cikk. Az elsőre Carl Zimmer irt pár napja [1], a másik a Nature levelezési rovatában jelent meg a héten [2].

Normális körülmények között a T-(immun)sejtek aktiválásához két jel szükséges: az egyik a beteg/fertőzött sejt által "bemutatott" protein-töredék, amelyet az immunrendszer idegenként ismer fel (ezt a specifikus T-sejt receptor köti meg), plusz egy másik általánosabb jel, amit a T-sejtekű ún. CD28 koreceptora köt meg. A TGN1412 egy ún. "szupergyógyszer", amely bár csak a CD28-hoz kötődik mégis képes az első jelet megkerülve aktiválni a T-sejteket. Ez első hallásra azt eredményezné, hogy felpörög az immunrendszer, de a gyakorlatban úgy tűnik, hogy ezzel ellentétes eredmény születik, mert leginkább az ún. szabályozó T-sejtek aktiválódnak (és nem az ismertebb citotoxikus és segitő T-sejtek), amelyek olyan anyagokat termelnek, amelyek lecsendesitik az immuválaszt. Éppen ezért a gyógyszer ideálisnak tűnt a reumához hasonló autoimmun betegségek kezelésére. S mint már emlitettem az állat modellekben valóban jól is működött, az embereknél azonban közbeszólt .... nos, hát egyes jelek szerint az evolúció.

Az emlitett első cikk egy érdekes sejtfelszini molekulacsaláddal foglalkozik: ezek a sziálsavak közé tartozó Siglec koreceptorok. Ezeknek moderátor funkciója van az immunválasz során, a T-sejtek aktivitását szabályozzák. Ami a kutatóknak feltűnt az az, hogy az emberi T-sejtekből az egyik jellegzetes Siglec, a CD33rSiglec hiányzik, ami ellenben más főemlősök T-sejtjeinek felszinén jelen van. Ez pedig azzal jár, hogy a humán T-sejtek sokkal agresszivebben aktiválódnak, ha stimulálják őket - pl. a CD28-on keresztül, mint a csimpánz vagy más majom T-sejtjei. (Ha az emberi sejtekben mesterségesen expresszáljuk a CD33rSiglec-et, akkor szintén kevésbé lesz érzékeny a fent emlitett stimulusokra.) És valami nagyon hasonló történhetett a félrecsúszott gyógyszer kipróbálás közben is - a model állatoktól eltérően, a szabályozó T-sejtek mellett a segitő (CD4+) T-sejtek is felpörögtek, olyan cytokineket termelve, amelyek kiváltották az elszabadult immunválaszt. A CD33rSiglec hiánya egyébként pont oka lehet annak, hogy olyan sok autoimmun betegséggel vagyunk megáldva (ezen a betegségek - pl. I. tipusú cukorbetegség, reuma, szklerózis, stb. - mind a T-sejtek túlzott igyekezete miatt alakulnak ki), vagy annak, hogy az immunrendszerrel összefüggő AIDS ennyire súlyos tüneteket okoz.
Adott persze a kérdés, hogy miért vesztődött el ez a specifikus Siglec expresszió az emberekben. Itt csak találgatni tudunk: lehet, hogy az emberré válás során egy olyan betegségbe "futottunk bele", amely során előny volt a T-sejt hiperaktivitás. Vagy lehet, egyszerűen, hogy ezek a betegségek általában később alakulnak ki, mint amikor szaporodunk, igy nem igazán működött a szelekció, ami meggátolhatta volna a mutáció elterjedését.
A második magyarázat, lényegesen egyszerűbb, de azért egy kicsit kapcsolódik. A levél irói arra hivják fel a figyelmet, hogy a tesztállatként használt rhésus-majmokban a CD28 néhány jellegzetes aminosavban különbözik az emberi CD28-tól, ez viszont pont elég lehet ahhoz, hogy a két faj esetében az aktiváció hatásfoka lényegesen különbözzön.