tg-cbmass-20121025

Egy új sejttípus borzolja manapság az immunológusok idegeit; a jövevény neve a keresztelôben az IKDC nevet kapta (interferon-producing killer dendritic cell, azaz interferon-termelő, ölő dendritikus sejt).

De miért is érdekes ez? Az új sejttípus az immunrendszer egyfajta kacsacsőrű emlőse, ami magán hordozza több, jól ismert sejt tulajdonságát. Mely sejtekre hasonlítanak tehát az IKDC-k? Mint, ahogy az a Nature Medicine legújabb számában megjelent két független kutatócsoport eredményeiből kiderül, az új kentaur sejttípus egyszerre dendritikus sejt es termeszétes ölősejt (natural killer, azaz NK sejt) is egyben. [1,2]
Ezen sejttípusok már régóta ismertek az immunológusok számára. A dendritikus sejtek (DC, dendritic cell) a szervezet őrszemei. A szövetekben lazítanak, ahol a kórokozókat (pl. baktériumokat) észlelve, azokat felveszik és a nyirokcsomókba szállítják. Itt a kórokozókból származó fehérje darabokat T sejteknek mutatják be, s a fehérje fragmenseket specifikusan felimerő T sejtek pedig az interakció következtében aktiválodnak ( ezt nevezzük klonális szelekciónak), azaz beindul az immunválász. A buli végén – többek közt – a B sejtek által termelt ellenanyagok segítségevel, a kórokozó eltávolítódik a szervezetből. Ez az ún. adaptív immunitás; nagy specificitású ellenanyagok termelése és immun-memória kialakulása jellemzi (ezen a jelenségen alapulnak a vakcinációk is). Hátránya, hogy viszonylag hosszú időt, mintegy két hetet vesz igénybe. Tekintve a bakteriumok gyors osztodási sebességet (akár 20 perc) ez önmagában nem lenne elegendő a boldogsághoz. Szerencsére segítségünkre van egy ennel sokkal ôsibb rendszer is; a természetes immunitás. Ennek a részei a falósejtek, (makrofágok) természetes ölősejtek (natural killer, vagyis NK sejtek) illetve egy, a vérben jelenlévő nagy hatékonyságú enzimrendszer, a komplement rendszer. A természetes immunitás evolúciósan sokkal korábban jelent meg, már a rovarokban is megtalálhatók egyes sejttípusok, illetve molekulák ősei. Ezzel szemben az adaptív immunitás először a halakban jelent meg, bár nemrég egy hasonló rendszert írtak le a gyümölcslégyben (Drosophila melanogaster) is. A természetes immunitás setjei és molekulái azonnal reagálnak a kórokozókra, mintegy első vonalbeli védelmet biztosítva.

Térjünk vissza az IKDC-hez. Ezek a sejtek kapcsot alkotnak az immunrendszer két ága között: képesek nagy mennyiségben interferon-alfá-t termelni (plamacytoid DC tulajdonság), sejteket megölni a TRAIL nevu halál-receptoron keresztul, (NK sejt tulajdonság) illetve antigéneket prezentálni T sejteknek (myeloid DC tulajdonság). Az NKDC sejtek igen homogén populációt alkotnak, több sejtfelszíni molekula expressziója szerint azonosíthatók. Sok kutató számára bizonyosan egyes DC-kkel illetve NK sejtekkel végzett kisérletek során kapott „furcsa” eredményekre is magyarázatot adhat az IKDC-kkel való szennyezôdés. Felmerül a kérdés; mi lehet evoluciósan a jelentősége egy olyan sejtnek, ami egyesíti más, hasonló feladatokra szakosodott sejtek funkcioit? Az egyik elmélet szerint az új sejt fő szerepe a tumorok elleni védekezés (tumor surveillance). Könnyű belátni, ha egy sejt képes felismerni és megölni a tumorsejteket, ugyanakkor azonnal képes is felvenni és feldolgozni a tumor eredetű fehérjéket, majd azokkal indukákni a T sejteket (ezáltal hatékony adaptív immunválaszt váltva ki), akkor az a sejt igazán legény a gáton.

Számos bizonyíték van rá, hogy a természetes és az adaptív immunrendszer nem két egymástól elválasztható, független rendszer, hanem egymással több ponton állandó kapcsolatban álló, sok kölcsönös visszacsatolással rendelkezô dinamikus hálozat. Az új sejttípus létezése ennek egy újabb ékes bizonyítéka. Az IKDC-ket a tumor immunterápiában való ígéretes szerepük miatt várhatóan több csoport is górcső alá fogja venni, ezert minden bizonnyal még hallunk róluk a jövőben is.

---

[1] Interferon-producing killer dendritic cells provide a link between innate and adaptive immunity
Camie W Chan, Emily Crafton, Hong-Ni Fan, James Flook, Kiyoshi Yoshimura, Mario Skarica, Dirk Brockstedt, Thomas W Dubensky, Monique F Stins, Lewis L Lanier, Drew M Pardoll & Franck Housseau
Nature Medicine, 29 January 2006, pp207 – 213
[2] A novel dendritic cell subset involved in tumor immunosurveillance
Julien Taieb, Nathalie Chaput, Cédric Ménard, Lionel Apetoh, Evelyn Ullrich, Mathieu Bonmort, Marie Péquignot, Noelia Casares, Magali Terme, Caroline Flament, Paule Opolon, Yann Lecluse, Didier Métivier, Elena Tomasello, Eric Vivier, François Ghiringhelli, François Martin, David Klatzmann, Thierry Poynard, Thomas Tursz, Graça Raposo, Hideo Yagita, Bernard Ryffel, Guido Kroemer & Laurence Zitvogel
Nature Medicine, 29 January 2006, pp214 - 219

Ha a napokban PZ Myers blogjában nem figyelek rá fel, akkor el is mulasztottam volna egy remek kis Science cikket. Pedig tényleg kár lett volna, mert szép és elegáns példája annak, hogy miként működhet az evolúció.
Gyorsan változó környezeti feltételek mellett gyakran jól jön, ha a körülményektől függően egy kicsit különböző adottságok jelennek meg egyes egyedekben. Bármennyire is furcsán hangzik ez, a valóságban számos példa van rá, hogy egy és ugyanazon genom, különböző viszonyok közepette, (kicsit) eltérő kinézetű egyedeket produkál. Példa erre számos pillangó faj, ahol a szárny mintázata változik évszakonként (így a hőfelvevést szabályozzák), bizonyos Daphnia fajok (lásd baloldali ábra), amelyek ragadozók jelenlétében a fejük tetején tüskéket növesztenek, vagy a kasztrendszerben élő hangyák mindenki számára jól ismert esete: bizonyos környezeti hatások esetében szárnyas királynők és hímek bújnak ki a tojásokból, ellenben ha a hatások megváltoznak szárnyatlan dolgozók és katonák jönnek világra. Ezt a jelenséget nevezzük polifenizmusnak.

A szóbanforgó cikk szerzői annak próbáltak a nyomába eredni, hogy mi is működtethet egy-egy polifenizmust és ehhez kísérleti alanyként az amerikai dohányszendert (Manduca sexta) választották. A szender lárvái általában zöld színűek, de létezik egy fekete mutáns is (lásd jobboldali ábra) - ez viszont nem évszak/hőmérséklet/stb. függő, azaz önmagában még nem polifenizmus. Egy rokon szender faj esetében azonban valóban létezik egyfajta hőmérsékleti polifenizmus (alacsonyabb hőmérsékleten a lárvák feketék, míg magasabb hőmérsékleten zöldek), így felvetődik, hogy a M. sexta esetében is indukálható-e egy hasonló hőmérsékleten alapuló fenotipikus variáció. Ezt tesztelendő, a kutatók egy csapat dohányszendert vetettek hősokk alá (az ilyenfajta radikális kezelés gyakran segít különféle variációk felszínre hozasában). A zöld lárvájú szendereknél a kezelés semmilyen hatással nem járt, ellenben a fekete lárvájú rokonaiknál egyes lárvák zöldek lettek, mások átmeneti fenotípust mutattak, míg megint mások feketék maradtak. Az eredmény figyelemreméltó, még akkor is ha 42C nem sűrűn fordul elő a rovarok természetes élőhelyén, így ez még nem tekinthető polifenizmusnak a szó klasszikus értelmében (de már közel jár). Mindenesetre jó kiindulási alap arra, hogy mesterséges szelekcióval polifenizmust mutató zöld-fekete populációt, ill. egy teljesen fekete, semmilyen körülmények között nem változó populációt hozzunk létre. Ez is történt, és a hősokk után "kizöldülő" valamint feketének maradó egyedeket különválasztva és külön szaporítva, kb. 12 generáció, azaz 12 szelekciós lépés után siker koronázta a szerzők tevékenységét. Létrejött egy olyan csoport, amelyik soha, semmilyen körülmények között nem hozott létre zöld lárvákat, illetve egy másik, amelyik már valódi polifenizmust mutatott. Utóbbi szenderek lárvái 20-25C között fekete színezetűek lettek, ellenben 30 fok felett már zöld színben pompáztak.
Lássuk hát, mi is áll a jelenség mögött. Rovarokban a pigmentáció egyik fontos szabályozója az ún. juvenális hormon (JH). Amikor a szintje magas, a fekete pigmentet létrehozó melanizáció folyamata visszaszorítódik, így a lárva zöld színű marad (lásd az alábbi ábrán). Ha valamilyen okból (ez lehet egy mutáció ("enabling mutation"), vagy mesterségesen meggátoljuk a hormon elterjedését a szervezetben) a hormon szintje alacsony, értelemszerűen a melanizáció felszabadul a gátlás alól és a lárva fekete lesz. A mutáns M. sexta egyes egyedeinek esetében a hősokk hatására azonban a hormon szintje kellően megemelkedik ahhoz, hogy variációt figyeljünk meg. A C és D ábra pedig azt mutatja mit is értek el a kutatók a mesterséges szelekció révén: a polifenizmust mutató vonal esetében a válogatás eredményeként megnövekedett a szervezet környezeti ingerekre való válaszadó képessége (genetic accomodation), míg a másik esetben a fekete lárvaszín fixálódott (genetic assimilation), feltehetően a JH szabályozó régiójában bekövetkezett mutáció révén (ennek következtében a hormon-szint többé nem hőmérséklet függő, hanem mindig alacsony).

Az eredmény jól tükrözi hogyan is alakulhatnak ki új tulajdonságok egyes populációkban jelen levő variációk révén. Pl. eredetileg a magas JH szint miatt minden hernyó zöld színű. Azonban az idők folyamán a populációban megjelenik egy mutáció, melynek eredményeként a JH szintjében beálló csökkenés ill. hőmérséklet érzékenység polifenizmust hoz létre. Melegebb helyeken továbbra is minden lárva zöld lesz (vagyis nincs szelekció mutáns és nem mutáns egyedek között), ellenben hűvösebb körülmények között, a mutáns egyedek feketék lesznek. Ha ezen hűvösebb körülmények között a fekete színű lárvák valamilyen előnyt élveznek, akkor a természetes szelekció gyorsan rögzíti az adott mutációt. Végül, ha a faj egy csoportja olyan körülmények közé kerül, ahol állandóan hűvös időjárás uralkodik (vagyis zöld színű hernyók sosem fognak amúgysem előfordulni), a JH szabályozásában újabb változások rögzülhetnek és ezek eredményeként szintje állandóan alacsony marad.

---

Suzuki Y, Nijhout HF (2006) Evolution of a polyphenism by genetic accommodation. Science 311: 650-652.

197 éve született Darwin, ami annak az apropóján (is) érdekes, hogy világszerte (de különösen Amerikában) felhasználják a mai napot a három év múlva esedékes 200. születésnap előkészítésére.

Mérete alapján a kb. 3 m magas Guanlong wucaii max. a Tyrannosaurus rex kisöccse lehetne, de a paleontológiai leletek tanulsága alapján a 160 millió éve élt dinó mégis inkább egy eddig ismeretlen távoli nagybácsi lehetett. A kínai kutatók által feltárt csontváz tanúsága szerint a Guanlong minden bizonnyal egy igen primitív tyrannosaurid volt, amely kezén még három ujjal rendelkezett, szemben a nagyobb és híresebb rokonai két ujjával. De az összenőtt orrcsontjai és U-alakú "metszőfogai" (ezek nem igazi metszőfogak, de hasonló helyen vannak az állkapocsban) már jellegzetes tyrannosaurid vonásokat tükröznek.
Legszembeugróbb tulajdonsága azonban minden bizonnyal karakteres taraja, amely a kutatók szerint a párválasztásban és udvarlásban szerepet játszó dísz lehetett, mert ahhoz túl törékeny, hogy verekedésben hasznát vehette volna gazdája.

---

Xu, X., Clark, J.M., Forster, C.A., Norell, M.A., Erickson, G.M., Eberth, D.A., Jia C., and Zhao, Q. (2006) A basal tyrannosauroid dinosaur from the Late Jurassic of China. Nature 439, 715-718.

Akkor a változatosság okánál fogva legyen megint egy rágcsáló és megint az Economist.
A sarki ürge, életterének zord jellegéből adódóan, a hideg időszak jelentős részét hibernációban tölti. Ezalatt a keringése jóformán leáll, s testhőmérséklete fagypont közelébe zuhan. A kómázást csak időnként szakítja meg rövid időre: ilyenkor felmelegíti a testét ismét 37C-ra, de hamarosan ismét kihűl.
Ennek a kábult állapotnak az egyik jellemzője, hogy közben az ürge nem képes új emlékeket rögzíteni, sőt a hibernálás előtt tanultakra sem emlékszik. Mindez nem is igen meglepő annak a tükrében, hogy ez idő alatt, az emléknyomok létrehozásában kulcsfontosságú agyi területe, a hippokampusz kapcsolódási rendszere (szinapszisai) jelentősen elsorvadnak. A tavaszi ébredéskor aztán, néhány óra alatt egy növekedési hullám söpör át ezen az idegi központon, új szinapszisok ezrei keletkeznek (annyira sok, hogy a hibernáció előtti állapotokon is túltesz az eredmény, és kb. 20 órába telik amíg végül a fölös kapacitás "visszametszése" után a normális állapot beáll). Már önmagaában az is rejtélyes, hogy mi váltja ki és irányítja ezeket a dinamikus változásokat, de egy új megfigyelés még misztikusabbá (és a mi szempontunkból is fontossá) teszi a jelenséget: német kutatók egy csoportja felfedezte, hogy a hibernált agy idegsejtjeiben egy "tau" nevű fehérje felhalmozódása figyelhető meg. A "tau" azért érdekes emberi szempontból is, mert az idősebb korosztályt elég keményen érintő Alzheimer-kórnak az egyik jellemző patológiás tünete az, hogy a degenerálódó neuronok "tau"-t halmoznak fel. Ezt a tünetet eddig sokan egyértelműen a degeneráció egyik okozójának tartották. Azonban az ürgék esete is bizonyítja, hogy a fehérje felhalmozódása nem feltétlenül káros a neuronokra, sőt valószínűleg szerepet játszik a megóvásukban a kábulat hetei alatt. Vagyis lehet, hogy az emberi neuronokban is azért halmozódik fel a "tau", mert valamilyen stressz alatt van az adott idegi terület, és a szervezet elindítja saját védelmező mechanizmusait. Mindenesetre az, hogy az ürgék az ébredés után nagyon hatékonyan tudják regenerálni a hippokampuszukat reményt ad arra nézve, hogy ha megfejtjük az emögött rejlő molekuláris folyamatokat, egy nap az Alzheimeres betegek idegrendszeri sorvadása is megfordíthatóvá válik.

Nnna, most majd jön serpico kolléga (vagy nem) és jól lehúz, hogy hülyeségeket beszélek (vagy nem) ... ;-))