tg-cbmass-20121025

Ha mág valaki nem látta volna (via Pharyngula & kispad):

Amikor pár hete a Human Genome Diversity Project apropóján megjelent cikkavalkádról írtam, már a poszt írása közben felmerült, hogy bár az új adatsorok kétségkívül jól illeszkednek a ma legelterjedtebb elméletekhez, az értelmezésük mégis problémás egy picit.

Az a gond, hogy a szerzők már a priori feltételezik, hogy a Homo sapiens Afrikában alakult ki és elterjedése során kiszorította a korábban szintén Afrikából elszármazott Homo erectus populációkat. Persze nem véletlenül ez az uralkodó elmélet (amely a mellékelt ábrán AFREG név alatt látható), hiszen rengeteg adat is alátámasztja, de azért legalább meg lehetett volna nézni, hogy a konkurens elméletekhez (ezek a multiregionális hipotézis (MREBIG), amely szerint a Homo erectusból a világ több pontján párhuzamosan alakult ki a modern ember, illetve a két elmélet egyfajta keveréke, amely egy késői afrikai H. sapiens expanziót feltételez, de azt sem zárja ki, hogy ezek keveredtek a H. erectus-al (ASEG)) mennyire illik az új adatsor.

A véletlennek köszönhetően, nem sokkal a poszt megírása után tartott az egyetemen előadást Laurent Excoffier, aki egy kisebb adathalmazzal ugyan de pont ilyesmire vállalkozott. Csoportjával több tucat különböző származású ember ötven-ötven 500 bázispár hosszúságú DNS szakaszát kezdték el vizsgálni (olyan szakaszokat, amelyek nem kódolnak fehérjéket, így kevésbé vannak kitéve szelekciós nyomásnak), úgy, hogy megfelelő statisztikai modellezés során azt nézték, hogy mekkora eséllyel hozhatnák létre az említett elméleti modellek a valóságban észlelt DNS-szakasz eltéréseket.

Az eredmények egyértelműen az AFREG mellett látszanak letenni a garast, és ha figyelembe vesszük a korábbi mitokondriális DNS ill. Y kromoszómás adatokat, akkor méginkább (utóbbi esetben a valószínűség már 78% helyett bőven 90% felett van). Ami egy kicsi esélyt mégis ad az ASEG-nek az az, hogy utóbbi statisztikailag nehezen detektálható, vagyis nem zárhatjuk ki teljesen, hogy egy két gén itt-ott esetleg tényleg valami lokális H. erectus populációból került át, de ezek száma mindenképpen elenyésző (persze ettől még lehetnek akár igen fontosak is...). Így aztán - feltételezve, hogy Excoffierék modelljei jól tükrözik a valóságot -, az AFREG szkeptikusainak egyelőre fel kell kötnie a felkötni valót, hogy fogást találjanak az elméleten. 

Különös módon az intelligens tervezés hívei ritkán (esetleg soha sem?) hozakodnak elő immunológiai példákkal hitük igazolására, pedig az immunrendszerben is történnek ám csuda dolgok. Aki már rakott be véletlenül elemet fordítva a helyére, tudja, hogy érdemes emlékezni a polaritásra. De ki gondolta volna, hogy erre immunsejtjeink is képesek?

Immunrendszerünk T és B sejtjei (limfociták) nagy specificitással képesek kórokozók fehérjéit felismerni és a szervezetből eltávolítani. A limfociták az egyszer látott fehérjéket megjegyzik, így egy következő alkalommal sokkal gyorsabban és hatékonyabban képesek reagálni. A jelenség neve immunológiai memória, ezen alapul a csecsemők rutinszerü immunizálása (pl. kanyaró vagy rubeola ellen), ami élethosszig tartó védelmet biztosít.

A kórokozókból (baktérium, vírus) származó fehérjéket (antigének) speciális ún. antigén-prezentáló sejtek (pl. dendritikus sejtek) mutatják be a T sejtek számára. Az antigén felismerés több membránfehérje koordinált kölcsönhatása által kialakított immunológiai szinapszisban történik. Az ily módon aktiválódott T sejtek egyrészt osztódással nagy számú, magukhoz hasonló specificitású effektor T sejtet hoznak létre, amelyek rövid életüek és képesek hatékonyan elpusztítani a kórokozót. Ugyanakkor hosszú életü memória T sejtek is keletkeznek, amik az éveken át tartó védelmet biztosítják.

A memória kialakulása az immunológia egyik izgalmas kérdése. Elméletileg ugyanis többféle variáció is elképzelhető: az effektor T sejtek egy része osztódással memória T sejteket hozhat létre vagy egy bevégzett immunválasz után fennmaradó effektor T sejtek tovább differenciálódhatnak memória T sejtekké. Mintegy egy éve a Science-ben publikált cikk ezekkel szemben azt a teóriát erősíti, miszerint az effektor és memória sejtek a T sejt aktivációt követő egyenlőtlen (aszimetrikus) sejtosztódással alakulnak ki. Az elmélet szerint az osztódás menetét a membránfehérjék T sejt aktiváció alatti aszimetrikus eloszlása miatt kialakuló polaritás határozza meg: az immunológiai szinapszis oldalán létrejövő utódsejtből effektor sejt lesz, az ellenkező oldalán pedig memória T sejt. A kísérletekben a kutatók olyan T sejteket használtak, amelyek csupán egy baktériumot (Listeria monocytogenes) ismernek fel. A sejteket festékkel töltötték fel, majd Listeria-val fertőzött egerekbe injektálták. Ha egy ilyen jelölt sejt osztódik, a festék az utódsejtekben a felére hígul. Ily módon pontosan követhető, hogy a beinjektált populáció hányszor osztódott. Az egyik, az immunológiai szinapszis kialakításában szerepet játszó molekula, a CD8. A csupán egyszer osztódott sejtek között két alpopulációt találtak: egy CD8-t magasan és alacsonyan expresszálót. A CD8 magas T sejtek egyéb tulajdonságaik alapján inkább effektor T sejtekre emlékeztettek, míg a CD8 alacsony populáció memória T sejtekre. Funkcionális bizonyíték gyanánt megmutatták, hogy izolált CD8 magas illetve CD8 alacsony T sejt populációkat újból egerekbe injektálva csak a CD8 alacsony populáció volt képes hosszantartó védelmet biztosítani Listeria fertőzés ellen. Ezen eredmények azt az elméletet erősítik, miszerint az effektor- és memória T sejtek egyidőben, aszimetrikus osztódással jönnek létre.

Egy bökkenő azért van a dologban: a valóságban a T sejt és az antigén-prezentáló sejt kapcsolata általában hamarabb megszakad, mielőtt az első T sejtosztódás bekövetkezne (ami akár 2 nappal később történik). Hogyan emlékszik akkor mégis a T sejt az aktiváció során kialakult polaritásra? A problémára frappáns megoldást kínál egy új, a Cell-ben nemrég megjelent cikk. Eszerint a polaritást hordozó információ megőrzéséért a Crtam és Scribble nevü fehérjék felelnek. Az immunológiai szinapszis felbomlása után, az abban résztvevő molekulák a sejten belül, speciális kompartmentekbe kerülnek és ott tárolódnak. Crtam és Scribble, amellett, hogy megvédi ezeket a kompartmenteket a lebomlástól, gondoskodik arról, hogy a későbbi aszimetrikus osztódás során ezek a molekulák specifikusan csak az egyik utódsejtbe kerüljenek. Így, bár az aszimetrikus osztódás térben is időben is távol történik a T sejt aktivációtól, az eszes T sejt mégis emlékszik az ott és akkor kialakult polaritásra.

Az aszimetrikus sejtosztódás kritikus folyamat bármely többsejtü élőlény fejlődése során, valamint a felnőtt egyed őssejtjeinek fenntartásában, ezért a folyamat tanulmányozása eddig főként a fejlődésbiológusok terepe volt. Egyenlőre úgy tünik, hogy a fontosabb molekuláris szereplők a T sejtek esetében is ugyanazok. Itt az ideje azonban hogy az immunológusok is beleássák magukat a részletekbe, hiszen jól tudjuk ki lakozik ott.

J.T.Chang et al. (2007) Asymmetric T Lymphocyte Division in the Initiation of Adaptive Immune Responses. Science 23 March 2007: 1687-1691.

Yeh JH, Sidhu SS, Chan AC. (2008) Regulation of a late phase of T cell polarity and effector functions by Crtam. Cell Mar 7;132(5):846-59

A véralvadás hasznos és fontos dolog, mint azt általában a vérzékenységben szenvedők napi problémái is jól szemléltetik. Egészen dióhéjban arról van szó, hogy a sérülés után (első lépésben) az érfalon keletkezett sérülést kell a szervezetünk valamiképpen betoldozza-foldozza, hogy meggátolja az ereinkben levő sejtes ill. nem-sejtes elemek kifolyását.

A folyamat lényeges eleme egy sűrű molekuláris háló kialakulása, ami fizikai gátként működik majd, feltartva a kiáramlani akaró vörösvértesteket és társaikat. A hálót egy fibrin nevű molekula alkotja  és egészséges egyedek esetében azért tud igen gyorsan kialakulni, mert a fibrin molekulák alapanyaga folyamatosan jelen van a vérünkben. Ez az alapanyag a fibrinogén nevű fehérje, amelyből sérülés esetén egy thrombin nevű enzim lehasít egy darabot, és az így létrejövő fehérjedarabkák gyorsan összeállnak, létrehozva a fibrin-szálakat. Érdekes módon nyugalmi állapotban a vérben nem thrombin, hanem ún. prothrombin található, amelyből a sérülés esetén egy másik enzim hasít le egy darabkát, és ezáltal aktivizálja. A fribrinnél és thrombinnál megfigyelhető logika, vagyis hogy egy funkcionálisan inaktív fehérjét (ún. zimogént) egy másik enzim aktivizál sérülés esetén az egész véralvadási hierarchiára jellemző. Nem kevesebb mint tizenhárom különböző fehérje vesz részt az egész folyamatban tipikus kaszkádba szerveződve: a hierarchiában feljebb levő molekulák mindig több "célfehérjét" képesek aktiválni, így aztán a kezdeti jel exponenciálisan erősödik az alsóbb szinteken, míg végül a fibrinogénhez nem ér.

A rendszer elég komplex, és mint azt a már említett vérzékenységben szenvedők esete is mutatja, ha valamelyik faktor elvesződik, lerobban, az egész molekuláris masinéria használhatatlanná válik. Ez tette aztán a véralvadást a kreacionista mozgalom ikonjává: szerintük egyszerűen elképzelhetetlen, hogy egy ilyen a rendszer fokozatosan jöhetett volna létre az evolúció során. Más szavakkal ez a rendszer "lecsökkenthetetlenül komplex".

Természetesen a kreacionisták (ebben is) tévednek, hiszen már elméletileg is könnyen belátható, hogy egy-egy, ma nélkülözhetetlen fehérje korábban redundánsan működhetett másokkal és fokozatosan specializálódott egy-egy lépés végrehajtására. Ráadásul a véralvadási kaszkád enzimjei közül sok nemcsak hasonló folyamatot katlizál, de szerkezetében is rokon - vagyis erősen feltételezhető, hogy gén- illetve genom-duplikációk állnak létrejöttük mögött.  

Ezt tesztelendő néhányan nekiláttak az egyre bővülő ingola-genom átfésülésének. Azért pont az ingolákra esett választásuk, mert ezeknek az állatoknak nincs állkapcsuk, az állkapcsos gerincesek megjelenése előtti evolúciós állapotot tükröznek. Ráadásul a mai közmegegyezés szerint az állkapocsnélküli-állkapcsos gerincesek közti átmenet részben egy genom-duplikáció számlájára írható, vagyis ha a véralvadási kaszkád elemei valóban a fent részletezett módon alakultak ki, akkor jó eséllyel ezekben az egyszerűbb gerincesekben a rendszer kevesebb elemből fog állni.

És valóban: úgy tűnik, hogy az ingoláknak nincs külön V. és VIII, ill. IX. és X. véralvadási faktoruk; mindkét párt csak egy-egy ősi fehérje képviseli, s ennek megfelelően a véralvadási kaszkádjuk is egyszerűbb. Ha a teljes genom publikálása pár hónapon belül nem változtat drámaian ezen a képen, akkor a "leegyszerűsíthetetlen komplexitás" ikonikus folyamata megkapja a végső kegyelemdöfést. Persze már eddig sem állt már túl szilárd lábakon, a cetek különcködése miatt: a delfinek és bálnák esetében a hierarchia csúcsán levő ún. XII. faktor vált működésképtelenné, s láss csodát, mégsem szenvednek krónikus vérzékenységben.    

(De persze még hosszú a lista, hogy mi minden nem stimmel Michael Behe kedvenc érvével.)

Ha manapság környezettudatos ismerőseink arcára őszinte megdöbbenést, netán felháborodást szeretnénk varázsolni, akkor elég kedvesen megérdeklődni, hogy mutáns növényt, vagy egyenesen, lyesszasz, transzgénikus növényt esznek-e/ennének-e? A válasz többnyire "nem" lesz, gyakran kisebb beszéddel megfejeleve, amelyben az említett növények káros hatásait ecsetelik buzgó szorgalommal.

Pedig szigorúan véve még a legpuristább organic-fan sem eszik mást mint "mutáns" növényeket, hiszen ahhoz valami végtelen naivitás kell, hogy komolyan gondoljuk, a búza, paprika, krumpli vagy padlizsán vad őse pont úgy nézett ki, mint az a növény amit a közeli szupermarket polcairól a kosarunkba rakunk. (Most abba ne is menjünk bele, hogy valahogy ez a vad ős is ki kellett alakuljon ;-).) És hát az is elgondolkoztató kellene legyen, hogy az x db. alma-, narancs- vagy épp paradicsomfajta közti különbség is valahogy képes öröklődni, vagyis a genetikai különbségekben fejeződik ki.

Számos haszonnövény esetében (pl. búza, rizs, kukorica) mára már egész jó képünk van arról, hogy milyen genetikai machinációk történtek őseink szemei elől elrejtve, a természet boszorkánykonyhájában, a nemesítés alatt, de még így is van bőven mit vizsgálni. S hogy még egy-egy jelentéktelennek tűnő változás is lehet nagyon érdekes, azt jól példázza az eheti Science egyik cikke a megnyúlt termésű paradicsomokról.

A fenotípus térképezése a növény 7. kromoszómájához vezette a kutatókat, ahol egy igen egyedi elváltozásra bukkantak. Míg a "klasszikus" paradicsom (LA1589) szóbanforgó kromoszómáján itt egy DEFL1 nevű gén található, a hosszú termésű növények (Sun1642) esetében a szóbanforgó gént egy kb. 30 kilobázis hosszúságú DNS darab szakítja ketté. A közelebbi vizsgálatok aztán kiderítették, hogy ez a kb. 5 gént tartalmazó nukleinsav szakasz nem a semmiből keletkezett, hanem a 10. kromoszómáról származik (lásd B a mellékelt ábrán), mégpedig egy Rider-típusú ugráló gén, azaz transzpozon jótékony tevékenységének eredményeként.

A transzpozonokat már korábban is kapcsolatba hozták különböző látványos, ill. kevésbé látványos fenotípusos változásokkal, így önmagában a jelenség nem meglepő, bár az, hogy ez a konkrét traszpozíció, evolúciós léptékben a közelmúltban esett meg, könnyebben rekonstruálhatóvá teszi az eseményeket.

A transzpozonok elsősorban saját maguk másolására és elterjesztésére koncentrálnak, de időnként előfordul, hogy porszem kerül a gépezetbe és nagyobb DNS darabokat is magukkal visznek "ugrálás" közben. Most is ilyesmiről van szó, hiszen a 30 kb. DNS szakaszon levő öt gén egyike a már említett Rider transzpozonnak bizonyult. A "potyautas" négy gén közt található egy, amely a nem túl szépen csengő IQD12 névre hallgat és, hát bizony, a pontos funkciója is bizonytalan. Annyi biztos csak, hogy a transzpozíció révén olyan genomi környezetbe került a gén új másolata, ahol megnőtt a transzkripciós aktivitása, így a "mutáns" növényekben extra mennyiségű IQD12 fehérje található. A több fehérje pedig valamilyen, még pontosításra szoruló módon, de új termésformát hozott létre. Ezt látszik alátámasztani az is, hogy ha egy "klasszikus" paradicsomban túltermeltetjük az általa kódolt fehérjét (35S:IQD12), akkor a terméseknek erősen megnyúlik az alakja, ha pedig a hosszúkás termésű fajta egy példányában meggátoljuk a gén működését (RNAi:IQD12), akkor a termések alakja visszagömbölyödik a klasszikus formára.

Szóval, ha legközelebb lucullus, vagy más hosszúkás paradicsomot vásárolsz kedves olvasó, egy pillanatra filózz el azon, hogy jó eséllyel egy valódi transzgén növényt tartasz a kezedben ;-).

(Az első kép innen van.)