tg-cbmass-20121025

Mostanság elég ritkán van időm tévézésre, de az egyik program, ami rendszeresen és kiszámíthatóan a képernyő elé szegez, az a BBC új természetfilm sorozata, a Planet Earth. Attenborough narrátorsága a szememben már félig garancia a sikerre, de ami miatt igazán addikt lettem, az az ehhez hasonló jelenetek:

Ha december 1, akkor bizony AIDS és HIV, bármennyire is túlbeszéltnek tűnik a téma. A BBCNews grafikonja jól szemlélteti micsoda pusztítást végez ez a járvány, de talán beszédesebb a kis példa, amit ma Steve Jones egy előadásán hallottam: harminc éve Botswanaban a várható élettartam 71 év volt, ma mindössze 24... És ha valaki azt hinné, hogy Afrika messze van: Kelet-Európában (elsősorban Oroszországban) csak most kezd igazán dühöngeni a kór...

Részletesen: UNAIDS/WHO AIDS Epidemic Update - 2006

Ha a nemek mögött levő genetikai faktorokról beszélünk, elsősorban az X és Y kromoszómára gondolunk. Pedig az emlősökre olyan jellemző "XY" szexdeterminációs rendszer (egyébként vannak kivételek, azokról majd máskor) csak logikájában tekinthető viszonylag elterjedtnek az állatvilágban, mechanizmusában egyáltalán nem.

Gondolom, fölösleges hangsúlyozni, de az emlősök esetében a homogametikus, azaz két db. X kromoszómával rendelkező egyedek nőstények lesznek, a heterogametikus, azaz X és Y kromoszómát egyaránt hordozó társaik pedig hímek. Azonban más magzatburkos gerincesekben (az egyszerűség kedvéért maradjunk most ilyen szűk körben) ez nem feltétlenül van így: pl. madarakban éppen fordított a helyzet. Itt a homogamétás nem tagjai (ezeket ZZ-vel jelöljük) válnak hímekké, míg a heterogamétás (ZW) társaik nőstényekké. És ez még viszonylag kis különbségnek számít, mert hüllők és kétéltűek között egyaránt lelünk olyan fajokat, amelyekben az XY-, vagy a ZW-rendszer alapján működik a szexdetermináció, vagy éppen környezeti hatások alapján (a klasszikus példa itt a krokodilokra és tengeri teknősökre jellemző hőmérsékletfüggés - a kicsit magasabb hőmérsékleten fiúk kelnek ki a tojásokból, míg alacsonyabban lányok). Sőt, ó irgalom atyja ne hagyj el, kétéltűeknél van, amikor egyetlen faj (!!) különböző populációi különböző szexdeterminációs technikát alkalmaznak, vagy éppen valami környezeti hatásra megváltoztatják a nemüket.

Szóval bonyolult ez. Látható, hogy a genetikai szexdetermináció többször, több-módon kialakult, ami nem teljesen véletlen. Egy állandó környezetű világban szép és jó a hőmérsékletfüggő megoldást alkalmazni: ilyenkor a homokpadban megbúvó tojásrakás közepéből kisfiúk, széléből meg kislányok kelnek ki. Azonban elég egy hirtelen jött klímaingadozás és máris gebasz van: néhány fok ide, vagy oda és csak fiúk/lányok látnak napvilágot. Ez pedig nem éppen adaptív stratégia. Azaz a genetikai determináció (legyen az XY vagy ZW alapú) vitathatatlanul előnyös, hiszen az ideális fele-fele arányt lehet vele belőni.

A legelfogadottab feltételezések szerint éppen ezzel magyarázható, hogy a magzatburkosok előszeretettel cserélték le a (feltehetően ősi) környezeti faktorokon alapuló megoldást. Azért beszélhetünk a látszólag különböző rendszerek közös eredetéről, mert a végső szereplők minden fajban ugyanazok: Dmrt1, Sox9, WT1, SF1, AMH - csupa olyan fehérje, amely az emberi nem-meghatározásban is kulcsszerepet játszik. Úgy tűnik, hogy csak az egész folyamatot szabályozó kulcsgén mibenléte különbözik fajról fajra. (Ennek az lehet az oka, hogy az ősi, többlépéses környezetihatás-függő rendszert különböző fajok különböző módon szakították meg, beiktatva egy genetikai főszabályozót.) Annyiban azonban közös az XY és ZW logikája, hogy ez a kulcsgén azon a nemi kromoszómán helyezkedik el, amelyik a heterozigótás nem kialakulásához szükséges (Y ill. W).

Az egész folyamat kezdetén a két nemi kromoszómapár egyáltalán nem különbözik egymástól, valójában egy teljesen hétköznapi autoszóma-párt alkotnak, amelyeken a nem-meghatározásért felelős gének (vagy azokat befolyásoló faktorok) is helyet foglalnak (a jobb oldali ábrán, amely a Schartl cikk egyik illusztrációja nyomán készült, ezt D jelöli). Egy adott ponton azonban a kromoszómapár egyik tagján az egyik ilyen gén összeszed egy domináns mutációt, aminek következtében akkor is aktív lesz, ha egyébként erre nem kap utasítást. Így annak az utódnak a neme, amelyik ezt a kromoszómát örökli, függetlenné válik a környezettől (az emlősök esetében ez a hím, ill. Y kromoszóma). Ekkor a rendszer még elég labilis, hiszen egy "rosszul sikerült" rekombináció meiotikus sejtosztódás során visszaállíthatja az eredeti állapotot. Azonban ha mielőtt ez bekövetkezne, a domináns gén régiójában egy inverzió, vagy más kromoszómaszintű átalakulás zajlik le, többé nem áll fenn a rekombináció veszélye, hiszen megszűnnek a homológ régiók. Az allél megmenekült és folytatódhat az új mechanizmus tuningolása. Ennek keretében olyan "apróságok" kell kialakuljanak, mint annak a biztosítása, hogy a homogamétás egyedek ellenkező neműekké váljanak, mint a (domináns allélt hordozva determinációjukat már bebiztosított) heterogamétásak.

S bár a kromoszómaátrendeződés sikeresen kimentette kulcsgénünket a rekombináció karmaiból, ennek ára is van: rekombináció hiányában felhalmozódnak a mutációk, így ez a kromoszóma az idők folyamán fokozatosan elsatnyul, (a kulcsgén kivételével) egyre több gén válik működésképtelenné. Ezért olyan satnya és génszegény saját Y kromoszómánk is.

Na, akkor lassan végre elértünk oda, hogy miért is volt szükség erre a röpke bevezetőre. Mivel a kígyók esetében is a ZW determináció működik, és a kígyók és madarak viszonylag közeli rokonok, első látásra elképzelhetőnek tűnik, hogy valami távoli közös ősben alakult ki egy közös szexdeterminációs rendszer. Ennek természetesen az lenne a feltétele, hogy a kígyó és madár Z (ill. W) kromoszómák valódi homológok legyenek, vagyis ugyanazon gének helyezkedjenek el rajtuk. A helyzet azonban nem ez, a kígyók Z kromoszómáján levő gének a madarak 2-es autoszómáján találhatók és vice versa, a csirkék Z kromoszómájára jellemző markerek a kígyó autoszómákon vannak. (Hasonlóan, az emberi X kromoszóma sem a madár nemi kromoszómákkal rokon, hanem az 1. és 4. autoszómákkal.) Vagyis a madarak és kígyók nagyon hasonló mechanizmusú szexdeterminációs mechanizmusa egymástól függetlenül alakult ki az évmilliók során.

A kígyók történetében hab a tortán, hogy a különböző fajokban nyomon követhetjük a heterogamétás W kromoszóma elsatnyulását (ez nem unikum, a madaraknál is lehet látni, de azért szép példa). Az ősi pitonfélék családjába tartozó burmai piton (Python molurus) esetében a W kromoszómán ugyanazon a géneket fedezhetjük fel, mint a Z-n. A lényegesebben fiatalabb, viperafélék csoportjába tartozó habu (Trimeresurus flavoviridis) esetében, a W nemcsak hogy szemmel láthatólag kisebb, de el is vesztette a vizsgált 11 gén mindegyikét. A köztes négycsíkú patkánysikló (Elaphe quadrivirgata) W kromoszómája egy átmeneti állapotot képvisel méretben is és genetikai információ szempontjából is: a 11 génből 3 még mindig megtalálható benne.

Már csak annyi a kérdés, hogy mi lehet a szexdetermináció kulcsgénje a kígyók esetében, mert ez egyelőre homályban maradt.

(Az első kép a www.indigosnakes.com oldalról származik.)

Az egyepetéjű ikereket leszámítva gyakorlatilag lehetetlen két teljesen egyforma genetikai állományú embert találni a bolygón. Ez a fajta variancia egészen természetes mindennapjaink számára. Vannak egészen praktikus oldalai, hiszen lehetővé teszi, hogy könnyen megkülönböztessük ismerőseinket, de nagyobb léptékben sem haszontalan: a kívülről gyakran nem is érzékelhető különbözőségek tették lehetővé, hogy a természetes szelekció nyomán a fajunk egyre jobban alkalmazkodjon a környezetéhez, egyre jobban kihasználva annak erőforrásait. (Tartott mindez egészen addig, amíg nem fordult a kocka és nem kezdtük a környezetet vadul saját igényeinkhez alakítani, de ez egy más tészta.)

A varianciát a DNS állományunkban rejlő apró és kevésbé apró különbségek okozzák. Ezek egy része már korábban is ismert volt: vannak a szekvencia szinten létező polimorfizmusok (ahol a genom adott pontján egy-egy nukleotida különbözhet) - ezeket deríti fel a HapMap project -, a genom bizonyos részein levő di- és trinukleotida ismétlődések számának különbözősége (ez az oka számos komoly megbetegedésnek pl. Huntington-kór, vagy spinocerebelláris ataxia), vagy a durva kromoszóma átrendeződések, amelyek általában szintén patológikus következményekkel járnak (pl. Down kór, egyes leukémia fajták).

Most azonban egy újabb kategóriával gazdagodott a varianciák eddig sem szegényes tárháza. Ezek az ún. másolatszám variációk (copy number variation - CNV), olyan pár ezertől egy millió bázipár hosszúságig terjedő DNS szakaszok, amelyek a kromoszómák adott pontján változó számban vannak jelen (vagy éppen hiányoznak, attól függően, hogy az adott szakasz duplikáción vagy deléción ment keresztül). Ha egészen pontos akarok lenni, a CNV-k jelenlétét már korábban is felismerték, de igazából csak a legutóbbi időben kezdtük komolyan értékelni őket a természetes variancia kialakításában.

Az emberi genomban 1,447 változó számú CNV-t tartalmazó régiót fedeztek fel, amelyek a genom majd 12%-át fedik le. Ez pedig pont elég ahhoz, hogy az emberek közötti, eddig 99,9%-osnak tartott hasonlóságot ~99,5%-ra "fokozzuk le". Lehet, hogy nem tűnik soknak, de lényeges eltérés.

Bár a legtöbb CNV a gének fehérjekódoló részén-, ill. a szabályozásukban fontos ultrakonzervált szekvenciákon kívül helyezkedik el, akad jópár, amelyik nem rest az említett fontos funkciójú helyeket érinteni. Az ilyen eseteknek márpedig értelemszerűen súlyos következményei lehetnek, hiszen gyakran működésképtelen gén allélokat hoznak létre. Így, ha mindkét szülő egy hasonló diszfunkcionális allélt hordoz az egyik kromoszómáján, nem elhanyagolható esélye lesz annak, hogy valamelyik utódjukba a génnek csak hibás formái kerülnek. Ez pedig, ha éppen nem is halálos kimenetelű, de gyakran növeli az esélyét bizonyos megbetegedéseknek. Ilyen pl. a skizofrénia (egy, a DISC1 gént érintő CNV esetében) vagy a szklerózis (az LPA apolipoprotein A gén esetében).

Ezért fontos a CNV-k megfelelő feltérképezése, amely lehetőséget ad mind a pontosabb diagnosztikára, mind arra, hogy felmérhessük, egyes populációk mely betegségekre fogékonyabbak.